Nat Commun : JAK2V617F 的克隆造血促进气管高压，肺中性粒细胞中 ALK1 上调

大肠动脉高压（PH）是一种复杂的心大肠疾病，其不同之处是大肠甲状腺浮力和大肠动脉心理压力减低。 尽管最近在临床和治疗特别得到了困难重重，但 PH 基本上是一种严重影响的疾病，之后会引致不具备高感染率的右心衰竭。PH 的流行病学不同之处是小大肠动脉的本体重塑，这与腹腔增厚、手部简化和丛状病变的形成有关。 肝脏 (BM) 为基础的祖蛋白质以及甲状腺周围呼吸道浸润有助大肠动脉重塑的过程。肝脏肝脏特质 (MPN)病患的 PH 患病率高于一般人群，并且在 MPN 病患当中推论到因心甲状腺疾病引致的高感染率。根据 WHO 药理学分类，PH 分为五个类。 基于上述推论，MPN 特别 PH 被归为为 WHO 第V 两组（较少研究），这是一个关键的异质两组，包含不清楚的多因素机制。 MPN 包括真特质红蛋白质升高症 (PV)、功能障碍血小板升高症 (ET) 和功能障碍肝脏纤维简化 (MF)，其不同之处是成熟肝脏蛋白质的慢特质增殖，而肝脏增殖表型是由 JAK2、CALR 和 MPL 的生殖蛋白质等位基因驱动的。在 MPN 当中，JAK2V617F 是 JAK2 当中的一种作用于生殖蛋白质等位基因，是常推论到的驱动等位基因； 它已在超过 95% 的 PV 病患以及 50-60% 的 ET 和功能障碍 MF 病患当中推论到。 JAK2V617F 引致 JAK-STAT 自营的蛋白质因子非依赖特质作用于，引致成熟髓蛋白质增殖。 MPN 病患常发挥出腹膜和动脉甲状腺并发症。除此以外是，与不具备其他驱动等位基因的病患相比之下，不具备 JAK2V617F 的 MPN 病患孝示出更高的甲状腺并发症患病率。然而，生简化特质红血球与 PH 当中 JAK2V617F 的机制特别特质尚未揭示。 研究设计思路： 为了洞察 JAK-STAT 自营在 PH 转型当中的参与，将成年野生型 (WT) C57BL/6 J 豚鼠沾染于慢特质栓塞 (10% O2)，全大肠匀浆而非剥离蛋白质上的 STAT3 磷酸简化低水平孝着减低，说明了 JAK-STAT 作用于可能在慢特质栓塞抑止的 PH 当中体现流行病学生理作用。为了揭示 JAK2V617F 强调对 PH 患病机制的严重影响影响，该研究使用了 Jak2V617F21 在沾染于常氧或慢特质栓塞后基因工程序列强调 Jak2V617F21 的雌特质豚鼠。在常氧沾染后，与 WT 同窝仔鼠相比之下，JAK2V617F 豚鼠的粒蛋白质和血小板计数孝着更高，说明了 JAK2V617F 豚鼠的 MF 样表型。JAK2V617F 豚鼠发挥出大肠甲状腺重构，伴随着慢特质栓塞后大肠甲状腺周围当中特质巨噬蛋白质浸润减低。该研究接下来研究了造肝蛋白质生简化，检测否通过 BM 移植（BMT）推动了 PH 的转型。将来自 JAK2V617F 豚鼠或对照 WT 豚鼠的供体 BM 蛋白质注射到经致命辐射的受体 WT 豚鼠当中，以便受体豚鼠不具备 WT 大肠。比如说的是，与其他两组相比之下，响应慢特质栓塞的 JAK2V617F-BMT 豚鼠大肠当中的弹特质蛋白酶活特质、当中特质巨噬蛋白质特别趋简化因子和趋简化因子受体以及蛋白质因子孝着升高。为了在大肠动脉重塑当中对可携带 JAK2V617F 的 BM 为基础造肝蛋白质进行可视简化和有利于密切特别，该研究通过将 JAK2V617F 豚鼠与 CAG-EGFP 豚鼠杂交显现出了双基因工程序列豚鼠（JAK2V617F/CAG-EGFP 豚鼠）。将来自 JAK2V617F/CAG-EGFP 豚鼠或对照 WT/CAG-EGFP 同窝仔鼠的 BM 蛋白质移植到经致死照射的 WT 豚鼠当中。在 BMT 沾染于慢特质栓塞 3 都于，免疫染色孝示 GFP+ 蛋白质在移植了来自 JAK2V617F/CAG-EGFP 豚鼠（JAK2V617F-GFP-BMT）的 BM 蛋白质的 BMT 受体的大肠动脉区域当中大量积累。 接下来使用不同比率的 WT-GFP 或 JAK2V617F-GFP BM 蛋白质和没有 GFP BM 蛋白质的 WT 的气态进行了竞争特质移植。在对照非竞争特质两组当中，流式蛋白质心法孝示，与 100% WT-GFP-BMT 和 100% JAK2V617F-GFP- 4 周时相比之下，肾脏当中 CD45+ 蛋白质内 GFP+ 蛋白质评估的一些会现象在 8 周时孝着升高。 接下来研究从 WT-GFP-BMT 和 JAK2V617F-GFP-BMT 豚鼠的大肠和肾脏当中剥离出蛋白质部分，在 BMT 后 8 周不具备 1-19% 的一些会现象。 JAK2V617F-GFP-BMT 豚鼠 Ly6G+ 当中特质巨噬蛋白质当中 GFP+ 蛋白质的百分比在大肠当中孝着高于肾脏当中，而 WT-GFP-BMT 豚鼠在大肠和肾脏当中的百分比没有不同。为了揭示可携带 JAK2V617F 的 BM 为基础的当中特质巨噬蛋白质如何与 PH 转型有因果关系的潜在机制，通过 RNA 基因序列两组在来自 BM、外周血 (PB) 和大肠的分选 Ly6G+ 蛋白质当中对当中特质巨噬蛋白质的几个分简化过渡阶段进行了基因序列强调谱分析方法JAK2V617F 豚鼠与 WT 豚鼠的较为。基因序列集富集分析方法孝示，与 WT 豚鼠相比之下，JAK2V617F 豚鼠当中特质巨噬蛋白质分简化的每个过渡阶段的经典 IL6-JAK-STAT3 自营以外上调。 为了研究 JAK2V617F 对 ACVRL1 的调控机制，分析方法了杂合 JAK2V617F 敲入 (JAK2V617F/+) HCT116 蛋白质系。与 JAK2+/+ 蛋白质相比之下，JAK2V617F/+ 蛋白质当中 STAT3 的磷酸简化低水平孝着升高。该研究分析方法了 ALK1 的抑止否可以改善 JAK2V617F 豚鼠当中慢特质栓塞抑止的 PH。 K02288，一种 ALK1/230,31 的简化学抑止剂，明孝降低了慢特质栓塞沾染的 JAK2V617F 大肠以及 JAK2V617F/+ HCT116 蛋白质当中 Smad1/5/8 的磷酸简化低水平。为了揭示 PH 当中 JAK2V617F 生简化红血球的药理学特别特质，该研究前瞻特质地招募了 PH 病患，并通过等位基因序列特异特质定量 PCR 分析方法检查了 70 名 PH 病患当中 JAK2V617F 生简化红血球的死亡率 。引人注目的是，我们发现 7.1% 的 PH 病患（n = 5）在外周粒蛋白质当中孝示 JAK2V617F 生殖蛋白质等位基因，孝着高于年龄和女特质也就是说的对照受试者。这些数据说明了，无论肝蛋白质计数或 PH 严重影响程度如何，JAK2V617F 的生简化红血球与该等位基因体感染者当中 PH 的发生和转型有关。 社论说是：Kimishima Y, Misaka T, Yokokawa T, Wada K, Ueda K, Sugimoto K, Minakawa K, Nakazato K, Ishida T, Oshima M, Koide S, Shide K, Shimoda K, Iwama A, Ikeda K, Takeishi Y. Clonal hematopoiesis with JAK2V617F promotes pulmonary hypertension with ALK1 upregulation in lung neutrophils. Nat Commun. 2021 Oct 26;12(1):6177. doi: 10.1038/s41467-021-26435-0. PMID: 34702814.