Nature 第一部专题：2018 风湿病领域关键进展年度回顾

胃痛信息技术最重要十分困难年度简要为我们呈现了在过去的 2018 年当中所获得的最重要十分困难，在这些文章当中，该信息技术的主要专业人士描述了他们挑选的本年度 3-5 项最重要十分困难，简要了它们的临床不良影响，以及对当前和未来深入研究的不良影响。

该年度简要该网站发表于风湿信息技术权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（不良影响变异 IF：15.661）上，小编将放您领略胃痛信息技术最前沿十分困难的精彩内容。

1-肥胖症的预防和病人

2018 年，肥胖症癫痫的病人获得了重大十分困难，显现出来了一种更进一步由药剂师积极支持的籓低血浆排泄的管理方式，并有证明说明了别嘌呤酯意味著比非布司他不具备非常好的心微血管稳定性。

最重要十分困难：

以药剂师为积极支持的护理可以改善肥胖症高血压的治果，而且不具备如此一来本实效 1

非布司他在肥胖症和心微血管营养不良高血压当中理应谨慎理应用于 2

IL-1β胺康纳单防可以预防肥胖症癫痫而不改变血浆排泄技术水平 3

肥胖症的管理建议

注册号

推荐意见

1

医疗卫生人员无需提供者医疗卫生关的反馈，做好高血压基础教育工作

医疗卫生人员理应用于胃痛学可能会血浆排泄建议透过验收病人，进而提供者有效性的肥胖症管理

解决高血压对营养不良的看法，并向他们提供者有关肥胖症的性质、缘故、关联、后果和病人可行性的反馈

2

评估肥胖症的严重不良影响层面和败血症

肥胖症的严重不良影响层面可以通过肥胖症石板的普遍存在或影像学上的侵蚀来评估

对高血压、淀粉尿病、慢性肾脏营养不良、心微血管营养不良、肥胖等共病理应透过临床研究和适当病人

3

设定血浆排泄酸度的目标

一般高血压 6u2009mg/dl

肥胖症石板肥胖症、侵蚀性肥胖症高血压 5 mg/dl

4

开始籓排泄病人

根据普遍存在的败血症选择籓低排泄病人和起始病人的静脉注射

理应用于别嘌呤酯作为当中卫病人

非布司他病人同时普遍存在心微血管营养不良的高血压无只能谨慎

尽可能高血压对意味著在开始籓低排泄病人期间长时间引发的肥胖症癫痫有预防措施，有预防肥胖症癫痫的行动计划

5

受控血浆排泄和滴定排泄病人以即便如此

每月受控血浆排泄，直到即便如此

长时间的随访高血压意味著最大限度坚持病人

尽可能籓排泄病人适当

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

注解：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞内质激素是 RA 潜在的防病毒病人都能

长期以来细胞内质激素一直是生功用学的最前沿，但在过去的十年当中，我们不断认识到细胞内质生功用能量学在调节特异性细胞内质功能方面的重要性。2018 年的必要深入研究已经强调细胞内质激素是类风湿皮肤病的潜在病人各种因素。

如何通过新陈激素来调控炎症的呢？一个大我们来看类风湿皮肤病 (RA) 当中细胞内质激素调节基质和特异性细胞内质的炎症过程，如下标明标明。己淀粉转移酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 酪氨酸 RA 关节如此一来纤维细胞内质样滑管壁细胞内质的摧残性。通过甘油复合物 GPR91 吸收的甘油抑制叶肉细胞内质的微血管生如此一来，通过低氧抑制变异 1α(HIF1α) 调节微血管叶肉生长变异 (VEGF) 生如此一来。组织胺细胞内质可能会当中灭活淀粉原合如此一来酶转移酶 3β(GSK3β) 导致淀粉酵解和氧化激酶缩减，活性氧生如此一来缩减，细胞核管壁电位缩减，细胞核关的管壁的形如此一来。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

最重要十分困难：

如此一来纤维细胞内质样滑管壁细胞内质超淀粉酵解，传达大量己淀粉转移酶 2 (hexokinase 2, HK2)，酪氨酸其摧残表型式；阻断 HK2 是一种更进一步病人意图 1

通过甘油复合物 GPR91 摄取的甘油抑制叶肉细胞内质的微血管生如此一来表型式，通过低氧抑制变异 1α酪氨酸微血管叶肉生长变异小肠，导致迁移、摧残和微血管转化如此一来缩减 2

在类风湿性皮肤病和腹腔营养不良当中，淀粉原合如此一来酶转移酶 3β都能酪氨酸缺少溶酶体到细胞核转运钙，细胞内质可能会的激素活动缩减 3

注解：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 病症必要当中微生功用组的起着

系统性红斑狼疮（SLE）是多器官自身特异性营养不良的凸显，它是由寄生功用防御都能的过度活化和对最基本的生命组如此一来部分的特异性定位引发。在 2018 年，小肠特异性和候选病原体的失调扩展如此一来为 SLE 病症必要当中最最前沿的最重要十分困难。

最重要十分困难：

在狼疮易感肠道和系统性红斑狼疮 (SLE) 高血压亚集合起来当中，病原体从小肠转移到肝细胞，意味著驱动特异性关的蛋白质的传达和胃溃疡反应的造如此一来 1

对胺基酸体 Ro60 的原始芽孢共栖分化如此一来功用透过特异性启动，可使易感个体造如此一来生理自身特异性和营养不良关的的自身特异性 2

与湿气综合征高血压相似，SLE 高血压小肠菌集合起来多样性受限制；整体而言，这两组高血压的口部菌集合起来组如此一来有很大差异 3

一个大是意味著引发 SLE 病症的病毒性生功用必要示意标明：在健康人集合起来当中，小肠屏障完好，由多种功用种组如此一来的小肠菌集合起来受制于动态恒定状态。引发引人注意的系统性红斑狼疮 (SLE) 意味著与小肠菌集合起来多样性受限制和小肠屏障损伤有关，从而导致许多不同的菌集合起来关的的特异性失调。芽孢转移到过水腹腔和肝细胞可导致吡啶乙烷复合物 (AhR) 系统的触发、I 型式特异性 (IFN) 关的蛋白质的传达缩减以及胃溃疡反应的造如此一来。早期小肠定植形如此一来 B 细胞内质库，并且最大限度微生功用集合起来功用种的恒定和对限于自身特异性病症机理的人类文明自身蛋白质的芽孢直向分化如此一来功用的危险性。暴露于芽孢直系分化如此一来功用可以随之而来胃溃疡反应（例如胺基酸核细胞内 Ro60）的造如此一来。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

注解：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻破天然 Wnt 胺来优化病人

Wnt 波形外周都能是迄今用于骨质疏松症的合如此一来激素医学上的目标。2018 年的深入研究揭示了非常多关于小分子控制 Wnt 关的波形外周的反馈，包含天然 Wnt 可抑制必要和更进一步合如此一来激素波形通路，可以用来克服当前病人放来的终究。

最重要十分困难：

小分子 Wnt 胺在骨当中的下调，这意味著是防硬化细胞内医学上的合如此一来激素起着的和平台期缘故，也意味著是防 Dickkopf 关的细胞内 1 医学上的有限功效的缘故 1-2

Wnt1 波形通路意味著是一种更进一步叶肉细胞内质复合物关的细胞内 5 (LRP5) 单一的合如此一来激素都能 3

以前认为苞氯酯-1-酯类是偶联变异，今日意味著是防吸收病人的各种因素 4

针对经典 Wnt 波形外周的医学上放来的终究有很多：针对叶肉细胞内质复合物关的细胞内 5 (LRP5) 酪氨酸的 Wnt 波形转导 (Wnt/LRP5 波形转导) 的防硬化剂病人的初始静脉注射虽然是合如此一来激素的，时才可能会随之而来天然 Wnt 胺的下调，并在后续并不相同静脉注射的病人当中被反转。随着时间的推移，这种下调可抑制了病人的合如此一来激素起着，导致「病人和平台」。2018 年确定了都有 Wnt 波形转导和苞氯酯-1-酯类波形都能在内的合如此一来（或半合如此一来）波形都能。这些都能是否受到天然 Wnt 胺下调的限制尚不清楚。攻破 Wnt 胺下调的其他方式是阻断多种胺或引入无病人期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

注解：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-针对性 JAK 胺时代的到来

Janus 转移酶（JAK）胺（jakinibs）通过大量细胞内质变异防病毒下游波形外周，可有效性病人自身特异性性营养不良和风湿性营养不良。今日已经研发出更进一步 JAK 胺，可以针对性可抑制个体 JAK 细胞内质都能，拥有非常窄细胞内质变异曲谱，但这些胺与现有药功用相比之下如何？

最重要十分困难：

Filgotinib 是一种 JAK1 针对性胺，在银屑病皮肤病的病人当中特别是在，且没有意想不到的稳定性问题 1

非甾体类防炎药无效的强直性脊柱炎高血压采用 Filgotinib 特别是在 2

2 个 III 期临床试验证明针对性 JAK1-upadacitinib 在 RA 当中的合理性 3-4

注解：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇